了解药物合成工艺路线的设计和选择

昂贵路线和最佳路线。

优化路线研究的主要对象包括即将上市的新药、化合物专利即将到期的药物以及产量大、应用广的药物。

优化后的路线必须具有质量可靠、经济有效、工艺安全和环境友好的特点。

药物合成路线的研究内容涵盖两个方面:合成路线的设计和合成路线的选择。

一、逆合成分析法

(一)逆综合分析的基本概念和主要方法。

逆合成分析法，也称为断开法和溯源法，是设计有机合成路线最基本和最常用的方法。

逆合成分析法的突出特点是逆逻辑思维，从复杂的目标分子中推导出简单起始材料的思维过程，与化学合成的实际过程正好相反，所以称为“逆”合成，或“逆”合成。

当代有机合成化学大师、哈佛大学的E. J. Corey教授在20世纪60年代正式提出了逆合成分析法。科里提出了断开、合成子和合成等价的概念。

逆向合成分析的过程可以简单地概括为:以目标分子的结构分析为基础，反复进行切断、确定合成子、寻找合成等价物三个步骤，直到找到合适的起始物。

(2)逆综合分析的关键环节和常用策略。

在利用逆合成分析法设计药物合成工艺路线的过程中，切割位点的选择是决定合成路线质量的关键环节。

切割位点的选择应以化学反应为基础，即“组合可分”在药物合成路线设计的实际工作中，通常选择分子骨架中便于构建的碳-杂键或碳-碳键作为切割位点。

化学反应的知识越全面，合成路线的设计思路就越宽广。

在设计药物合成的工艺路线时，通常希望路线尽量简单，用最少的反应步骤完成药物分子的构建。但需要注意的是，追求简单路线不应以牺牲药物质量为代价，必须在保证药物纯度等关键指标的前提下，考虑合成路线的长短、工艺流程的难易程度等因素。

在路线设计过程中，要求设计者充分了解反应(尤其是关键反应)的选择性，尽量使用高选择性反应，减少副产物的生成。必要时，应采用保护基团策略来提高反应的选择性，以获得高质量的产品。

杂环是有机化合物的重要结构单元。在已知的有机化合物中，杂环化合物约占65%。

杂环是药物中非常常见的结构片段，常见于肿瘤、感染、心血管疾病、糖尿病等重大疾病的治疗中。

在用逆合成分析法设计含杂环药物合成路线的过程中，一种方式是将杂环作为独立的结构片段引入分子中；另一种方式是以杂环为切割靶点，选择杂环中特定的价键作为切割位点，通过构建杂环来完成目标分子的合成。

(3)利用分子对称性进行逆合成分析的方法和策略。

在设计这些目标分子的合成路线时，我们可以巧妙地利用它们的分子对称性，选择合适的位点进行切割，使两个(或几个)合成子对应同一个合成当量，或者使一个(或几个)合成子对应具有分子对称性的合成当量，从而大大简化逆合成分析的过程，设计出简单高效的合成路线。这种合成路线设计方法称为分子对称法，是逆合成分析的特例。

(D)逆合成分析法在半合成路线设计中的应用。

现有的化学合成药物中，大部分是全合成制备的，但半合成制备的药物也不少见，尤其是抗感染药、抗肿瘤药和激素类药物。

在运用半合成设计思想进行逆合成分析时，要兼顾头尾，使逆合成过程最终指向来源广泛、价格低廉、质量可靠的天然产物原料。这些天然产物大多是微生物代谢产物，也可能来自植物或动物。

(5)逆合成分析方法在手性药物合成路线设计中应用。

在利用逆合成分析设计手性药物合成路线的过程中，除了分子骨架的构建和官能团的转化，还必须考虑手性中心的形成！

在手性药物的合成中，一种方法是先合成外消旋体，然后通过拆分得到单一异构体，另一种方法是直接合成单一异构体。

使用外消旋拆分，合成路线的设计过程与常规方法相同，但使用的拆分方法必须高效可靠。

单一异构体的直接合成主要包括两种技术方法:手性源合成技术和不对称合成技术。

手性池合成技术是指通过化学修饰将廉价易得的天然或合成手性化合物转化为手性产物。

与手性原料相比，产物手性中心的构型不仅可以保持，而且可以发生翻转或转移。

在手性药物的合成路线设计时，必须仔细考虑手性中心构建后的化学反应、分离纯化过程，以保证手性中心的构型不会被破坏，最终获得纯度更高的手性产物。

二、类比法

(一)类比的基本概念和主要方法。

在设计药物合成工艺路线的过程中，除了运用基于逻辑思维的逆合成分析法外，还可以运用以类比思维为核心的模拟类比法。

药物合成工艺路线设计中的模拟类比方法由“模拟”和“类比”两个阶段组成。

在“模拟”阶段，首先要准确细致地分析药物分子(目标化合物)的结构，找到其关键的结构特征；其次，需要利用多种文献检索手段，获取与目标化合物结构特征相似度高的多种类似物及其化学信息；再次，需要对各种类似物的几种合成路线进行比较、分析和总结，逐步形成对文献报道的类似物合成路线设计思路的广泛理解和深刻认识。

在“模拟”阶段，首先，从许多模拟合成路线中选择预期适合于目标化合物合成的工艺路线；其次，进一步分析目标物及其类似物的结构特征，确认前者与后者的结构差异；最后，参考所选择的类似物合成路线，并充分考虑药物分子本身的实际情况，设计药物分子的合成路线。

对于一系列靶点相同、化学结构高度相似的药物，通过类比类比进行合成工艺路线设计的成功概率往往较高。类比类比方法不仅可以用于构建一系列药物的分子骨架，还可以推广到构建一系列手性药物的手性中心。

(二)类比法的适用范围和注意事项

药物合成工艺路线设计中的类比类比方法作为一种以类比思维为核心的推理模式，有其固有的局限性。

一些化学结构看似非常相似的药物分子的合成路线并不相似，有时甚至相差甚远。

用类比类比的方法设计药物合成的工艺路线时，一定要做到“具体问题，具体分析”。在充分了解多种药物分子结构特征的同时，有必要彻底考察每种药物分子本身的结构特征。

如果药物的分子间结构占优势，如果有机会通过类比类比直接设计合成工艺路线，可以大胆采用；如果一个药物分子的性格因素起了关键作用，不能直接全面模拟类比，可以间接部分模拟类比，在巧妙地借鉴他人成功经验的基础上，独立思考，另辟蹊径，创造自己新颖的方法。

一、工艺路线的评价标准

具有良好工业化前景的优化合成路线必须具备质量可靠、经济有效、工艺安全和环境友好的基本特征。

从技术角度来看，优化合成路线的主要特点可以概括为:合成策略趋同、反应步骤最少、原料来源稳定、化学工艺可行、生产设备可靠、后处理工艺简化、环境影响最小化。上述特性是评价化学制药工艺路线的主要技术指标。

这里特别需要指出的是，最终路线的确定明显受到经济因素的制约。在考察上述技术指标的基础上，需要对工艺路线的综合成本进行更准确的估算，选择高产出、低消耗的路线作为应用于工业生产的实用工艺路线。

与线性综合法相比，收敛综合法具有一定的优势:

(1)中间体总量减少，所需起始原料和试剂较少，成本降低；

(2)所需反应容器小，增加了设备使用的灵活性；

(3)降低了中间体的合成成本，一旦生产过程中出现错误，损失相对较小。

2.尽量减少反应步骤

在其他因素相差不大的前提下，反应步骤较少的合成路线往往呈现出总收率较高、周期较短、成本较低的优势，合成路线的简单性是评价技术路线最简单、最直观的指标。

以尽可能少的步骤完成目标物的制备是合成路线设计的重要追求。简单有效的合成路线通常是精心设计的结果。

在一个步骤中实现两个(甚至更多)化学转化是减少反应步骤的常见想法之一。

可以精心设计一些反应的顺序，使第一步生成的中间体可以引发后续的转化，产生串联反应或多米诺反应，大大减少了反应步骤，缩短了合成路线。

串联反应是指两个或两个以上属于不同类型的反应串联进行，在一个瓶中完成。

多米诺反应是指一系列反应中一个反应的发生可以引发另一个反应，从而使多步反应连续进行。

3.原料来源稳定

在评价合成路线时，要了解每条合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，同时要考虑原辅材料的储存和运输。

部分原辅材料暂时无法供应，需要考虑自产。

对于要选择的合成路线，需要列出各种原料的名称、规格、单价，计算单耗(生产1kg产品需要的各种原料的数量)，然后计算各种原料的成本和原料总成本进行比较。

4.化学技术是可行的

化学技术的可行性是评价合成工艺的重要指标。

优化后的工艺路线各步反应应稳定可靠，发生事故的概率极低，产品的收率和质量具有良好的重现性。各步反应条件温和，易于实现和控制，尽量避免高温、高压或超低温等极端条件。

平台型反应:优化条件范围广的反应，即使某一工艺参数稍微偏离最优条件，收率和质量也不会受到太大影响；

点式反应:工艺参数稍有变化，产量和质量明显下降。

5.可靠的生产设备

在工业合成路线选择过程中，必须考虑设备的因素，生产设备的可靠性是评价合成工艺路线的重要指标。

实用的工艺路线应尽可能使用常规设备，尽量避免使用特殊种类、材料和型号的设备。

6.简化后处理过程

分离提纯等后处理过程是工艺路线的重要组成部分，在工业生产过程中约占50%的劳动时间和75%的设备支持。

在整个过程中，减少后处理的次数或简化后处理流程，可以有效减少物料的损失，减少污染物的排放，节省工时，节省设备投资，降低操作人员的劳动强度，减少其接触潜在有毒化学品的时间。

压缩后处理工艺常用的方法是反应结束后，产物不经分离提纯直接进入下一步，连续操作几个反应，实现多步反应的“一锅操作”。

使用“一勺烩”法的前提条件是上一步使用的溶剂和试剂以及产生的副产物对下一步反应影响不大，不会导致产品和关键中间体的纯度降低。

如果“一勺烩”法运用得当，不仅可以简化操作，还可以大大提高整个反应路线的总收率。

7.将环境影响降至最低

环境保护是我国的基本国策，是实现经济社会可持续发展的根本保证。

传统化学制药工业产生大量废弃物，经过无害化处理后，仍对环境造成负面影响。

解决化学制药工业污染问题的关键是采用绿色技术，最大限度地减少其对环境的影响，从源头上减少甚至避免污染物的产生。

评价合成路线的“绿色性”，需要考虑整个路线的原子经济性、每个反应步骤的效率以及所用试剂的安全性。

原子经济性是绿色化学的核心概念之一，定义为最终产物中的原子量与参与反应的所有引发剂的原子量之比。

原子经济性好的反应，应使原料分子中的原子尽可能多的出现在产物分子中，比例应接近100%。

二、工艺路线的选择

(一)工艺路线选择的基本思路和主要方法

首先要根据上一节讨论的评价路线的主要技术指标，对每条路线的优劣做出客观准确的评价；

随后要反复比较权衡各条路线的优缺点，选择一条产业化前景明确的备选工艺路线；

经过系统严谨的研究论证，最终确定最优路线，用于中试或工业化生产。

工艺路线的选择必须以技术分析为基础，以市场分析为导向，将技术分析和市场分析紧密结合，以获得综合成本最低的优化工艺路线。

只有这样，企业才能用较少的资源换取更多的利润回报，带来可观的经济效益；同时为社会提供质优价廉的医药产品，从而产生良好的社会效益。

(二)工艺路线选择中的专利问题

专利是受法律规范保护的发明。发明创造向国家审批机关申请专利，经依法审查通过后，授予专利申请人在指定时间内享有该发明创造的专有权利。

专利权是一种独占权，具有排他性。非专利权人想要使用他人的专利技术，必须依法取得专利权人的同意或者许可。

一个国家根据其专利法授予的专利权只在该国法律的管辖范围内有效。专利权的法律保护具有时间性，专利权只在特定的时间范围内有效。

现行专利法是2008年2月27日颁布的第三次修订版。

我国专利法将专利分为三类，即发明、实用新型和外观设计。

发明是指对产品、方法或者其改进所提出的新的技术方案，主要体现在新颖性、创造性和实用性。

在化学制药技术研究过程中，如果发现工艺路线或方法明显不同于他人专利，具有新颖性、创造性和实用性的特点，可以考虑申请新工艺发明专利，保护自己的发明，形成自主知识产权，努力产生经济效益。

在某些情况下，为了避开他人专利的保护范围，企业可能被迫开发新的技术路线。

开发最佳流程需要很多年和大量资金。为了避免帮助竞争对手，几乎所有的企业都不愿意透露任何与最优工艺相关的细节。