核酸时代CDMO工业的二次发展——工业观察
？自去年以来，许多与核酸技术相关的新CDMO公司诞生并获得了融资机会。
？CDMO公司正在不断优化CMC能力，以提高自身在行业中的竞争力。
中国出现了核酸药物的研发热潮。公开资料显示，我国核酸药物的研究管道超过100条，产品涵盖范围广泛，包括小核酸药物、mRNA疫苗、CRISPER基因编辑、环状RNA等。，但大部分产品仍处于研发初期，仅有10个品种获批临床研究。
未来势必会有更多的项目推进到临床阶段，而CMC就是这个过程中的重要屏障。他们将如何通过？
核酸CDMO蓬勃发展
解决CMC问题通常有三种方式:自建生产基地、与大公司合作、委托CDMO生产。三种方案国外核酸制药公司都尝试过:BioNtech寻求与辉瑞合作；Moderna选择独立生产一些产品，也与CDMO合作，如Lonza和Aldevron。默沙东斥资7.8亿美元收购CDMO公司Exelead，加速mRNA轨道的布局。
无论是哪种选择，其目的都是为了跨越药物从研发到商业化的“死亡之谷”，企业需要从提高科研转化成功率、增加赛道竞争优势、加快产品研发进程等角度找出最优方案。
目前国内核酸药物的研究人员主要是新成立的小型生物技术公司，大部分成熟的制药公司之前都没有涉足这一领域。在这种情况下，如何生产药物是更好的解决方案，答案可能和国外不一样。
回顾历史，10年前，中国兴起了第一波生物医药创业，参与者也做出了类似的选择。当时国内的医药工业基础更加薄弱。最终，少数企业建立了自己的生产基地。与此同时，一些CDMO公司迅速发展，并承担了大量创新产品的CMC开发和产品生产任务。当时国内也推出了MAH系统，并逐步实施。
这个阶段被认为是CDMO公司发展的春天。目前，在a股和港股上市的几家CDMO公司，如凯莱英、药明康德、康龙华成、金斯利、博腾制药等，在过去的10年里，其国内业务增长迅速，在此过程中，这些头部公司逐渐占据了CDMO市场的主要份额。
随着核酸药物的快速发展，近年来CDMO的市场结构出现了许多新的变化。
首先，今年3月，一家新的CDMO公司和代谢生物学登陆科技创新板，其主要业务是基因和细胞治疗技术服务。公司成立于2013年，经营一直处于大幅亏损状态，直至2019年。2020年，公司CDMO服务收入飙升，业绩迅速扭亏为盈。2021，公司持续盈利，实现营收2.5亿元，净利润5000万元。
与此同时，CDMO原有的大型企业纷纷分拆业务，成立子公司，专注于基因和细胞治疗以及核酸产品。比如凯莱生物分拆出来的凯莱生物，金士利新成立的子公司鹏博生物，博滕药业分拆出来的博滕生物，都是瞄准了这个业务方向。
资本也积极支持CDMO在新领域拓展业务。
此前，高瓴资本曾在二级市场减持凯莱英股份，但今年3月宣布联手旗下子公司对凯莱英生物增资25亿。去年，高燕还以2.75亿美元获得了金斯利鹏博生物20.68%的股权。此外，博腾生物去年还完成了4亿元的一系列融资，并获得中投招商、高成创投等多家知名机构的联合注资。
自去年以来，许多与核酸技术相关的新CDMO公司诞生并获得了融资机会。今年4月，凯拓生物宣布完成数千万美元A轮融资，这是公司继2021下半年完成天使轮融资后的又一轮新融资。凯拓生物-2021于6月在苏州生物湾成立，目标是以质粒和mRNA平台为主要优势，为核酸技术全产业链提供CDMO服务。
另一家刚刚成立2021的CDMO公司欧丽生物也在今年5月宣布完成数千万元Pre-A融资。该公司在其介绍中表示，将专注于提供核酸药物的一站式CDMO服务。
从上述动作来看，CDMO已经嗅到了核酸药物带来的新的发展机遇，准备大干一场。R&D企业也愿意与CDMO合作，一些核酸药物领域的龙头企业和重点产品已经与CDMO联手，推动产品商业化。
瑞博生物是国内小核酸药物研发中获得临床研究批文最多的公司，部分产品已进展到临床三期。去年，瑞博生物与凯莱英携手，计划在天津建设小核酸原料药的公斤级商业化生产基地。此外，金斯利鹏博生物还与ABO生物和沃森生物就mRNA疫苗项目ABO-028M的BLA申报和商业化生产达成合作，ABO-028m是中国发展最快的mRNA新冠肺炎疫苗。此外，博腾生物还与伊凯生物达成了mRNA药物研发和生产的战略合作。
去年刚成立的凯拓生物也表示，也有几个合作项目在进行中。“公司成立后，发展速度远超预期。凯拓现在接触的项目涉及DNA疫苗、mRNA疫苗、细胞治疗、基因编辑、病毒载体基因治疗等多个方向。”开拓生物总经理任博士说。
核酸药物也离不开GMP。
详细研究CDMO核酸业务增长的关键原因，与药品注册和GMP申报的要求密不可分。
任何药物上市前都需要完成临床研究和注册申报。在此期间，监管部门会对产品的均一性和质量可控性提出要求，核酸药物也不例外。《新型冠状病毒预防性mRNA疫苗药学研究指导原则(试行)》提出临床样品应当在GMP条件下生产，同时也提到应当对工艺稳定性和批次一致性进行分析评价。
“质粒的状态和质量会影响质粒转染细胞的效率，进而影响核酸药物的治疗效果。有时候治疗中的一些额外的毒副作用也和质粒质量不好有关。”因此，任提到，法律法规对用于制备治疗产品的质粒生产有严格的要求。
“在生产中，我们应该严格控制质粒的浓度、质粒线性化酶的浓度、孵育时间、温度等。，还需要提供构建和制备转录模板质粒的详细信息和步骤、鉴定和确认方法。此外，规定中还有一些详细的要求，比如不使用含动物源的培养基，不含抗生素等。总之，我们要保证生产出来的产品的高纯度、高质量、高均匀性，还要保证批次之间的稳定性。”任说道。
很明显，GMP的要求和实验室的要求完全不同，所以R&D人员对产品质量的理解也容易出现一些偏差。
2020年，FDA发布了先进疗法的CMC指南，旨在规范细胞和基因治疗药物的CMC问题。导致当年有14药品因CMC问题延迟上市，造成投资者损失超过60亿元。EP Vantage还发现，从2017年5月到2018年5月，FDA公布的许多完整回应函(CRL)都指向生产质量问题，研究表明小型制药公司更有可能收到CRL。也有关于中国一些细胞和基因治疗产品的新闻报道。因为CMC问题，临床研究的申请被监管部门驳回。
“无论IND还是NDA报关，速度都很重要，但是控制产品流程和质量需要很长时间。特别是对于一些特殊的产品，比如长序列的核酸药物，如何针对这类序列匹配载体，选择能够稳定表达的菌株，需要相应的实践经验。”任认为，基于以往核酸药物的研发经验，创新型公司很难在短时间内完成这样的工艺开发和优化。
此外，他提到，中试工艺确定后，还要进一步考虑中试和放大工艺的工艺要求。“CDMO公司在这方面积累了更多的经验，可以快速将产品推向IND，进一步帮助产品顺利推进到临床后期，甚至为后续的商业化生产提供一站式服务。”
有业内人士指出，许多被公认为突破性疗法的产品在NDA申请时就收到了FDA对CMC的担忧，这可能是由于产品研发的加速，相关企业没有足够的时间来完善CMC研究，这也建议R&D公司应及早做好准备。
追求CMC技术创新
CDMO公司也在不断优化CMC能力，以提高自身在行业中的竞争力。
金斯利蓬勃发展的生物正在迅速扩大其生产能力。去年5438年6月+2月，公司投产6400平米质粒商业GMP车间，今年5438年6月+10月，新的34000平米质粒病毒商业GMP车间奠基，其中提到，该车间将按照FDA、EMA和NMPA的cGMP要求进行设计和建设。
凯拓生物通过装置研发实现了质粒连续裂解工艺的工业化放大，通过优化稀释倍数、裂解比、裂解时间、中和时间等关键参数，连续裂解工艺的裂解效率可稳定在90%以上，宿主DNA(HCD)粗纯化后可控制在0.5%。在mRNA合成方面，凯拓生物建立了易于放大的高封顶率mRNA工艺平台，可有效减少双链RNA等非特异性免疫原性强的杂质，提高mRNA的完整性，材料成本大幅降低至优化前的1/5。此外，凯拓还在努力克服LNP递送技术的专利壁垒，逐步探索环状RNA等新一代产品的生产工艺开发。
然而，CDMO在核酸药物领域仍处于竞争状态，各公司尚未在行业内形成稳定的技术声誉。未来随着行业的不断发展，他们的特点可能会逐渐显现出来。
两个案例的出现将进一步确立其行业地位:一方面，产品已在全球成功完成临床研究申请，国内核酸药物研发公司创始人多掌握国际前沿技术，应考虑将全球应用作为产品的重点发展策略；另一方面，成功支撑产品完成三期研究乃至商业化生产。在三期研究后的阶段，对GMP工艺的一致性、稳定性和质量控制的要求将越来越严格，这也对CDMO技术提出了更强的考验。
应该说，国内核酸药物CDMO企业仍在自我认证的道路上。
总问题1636