医学科研招标

一、趋势判断和需求分析

国内外现状、水平和发展趋势(包括知识产权和技术标准)；经济建设和社会发展的需要；科学技术的价值、特征和创新。

膀胱癌是危害人类健康的主要疾病。据统计，其发病率居世界第八位，其男性标准发病率为9.9/65438+万。女性中，标准发病率为2.3/65438+万，占第25位。死亡率男性为4.2/65438+万，占整体肿瘤死亡率的第9位，女性为1.1/65438+万，占第16位。在我国，膀胱癌也是泌尿外科最常见的恶性肿瘤，占所有恶性肿瘤的3.2%。1995年，北京膀胱癌发病率约为7/65438+万，上海为8.6/65438+万[1]，未来发病率仍在上升。膀胱癌作为危害人类健康的常见恶性肿瘤，其发病机制和治疗的研究一直是临床基础研究的重点之一。

目前膀胱癌的治疗仍以手术切除为主，辅以膀胱灌注化疗、免疫治疗、全身化疗、放疗和生物治疗，但这些治疗方法的效果并不理想，主要是治疗后容易复发，复发率高达80%。其中，约16%-25%的复发肿瘤恶性程度增加，10%发展为浸润性或转移性癌症。因此，

在这些膀胱癌的辅助治疗方法中，无论是化疗还是免疫治疗，其主要机制都是通过直接杀死肿瘤细胞、阻断肿瘤细胞分裂或诱导细胞凋亡来抑制肿瘤生长。作为实体瘤生长，肿瘤细胞的增殖当然重要，新生血管的形成对肿瘤的生长、复发和转移也起着非常重要的作用。正常情况下，在血管生长因子和抑制因子的网络相互作用下，人体内的血管系统处于平衡状态；在病理条件下，尤其是发生恶性肿瘤时，这种平衡向血管生成发展。当肿瘤长到2mm以上，就会形成新的血管。如果没有新生血管，肿瘤生长会受到明显抑制甚至停止[2，3]。抗血管生成治疗是一种不同于目前常规治疗的新型肿瘤治疗策略，具有高效、低毒、不易耐药的特点[4]。血管生长因子和血管生长抑制剂在肿瘤中的作用以及通过抗血管生成治疗肿瘤已成为肿瘤研究的热点。最近发现，色素上皮衍生因子(PEDF)是一种能抑制肿瘤的细胞因子。这种细胞因子是Tombran-Tink在实验中发现的，由人视网膜色素上皮细胞分泌。

蛋白质，分子量为50 KD[5]，属于serpin卵清蛋白/PAT-2亚类，其基因全长为16 kb，位于染色体17p 13.1-PTER[6]。

许多研究表明，PEDF是一种天然高效的血管生成抑制剂[7]，它可以通过诱导肿瘤细胞分化来抑制肿瘤生长。Tombran-Tink等将PEDF基因定位于染色体17p13.1，肿瘤的发生与该区域密切相关，提示该基因可能是肿瘤抑制基因或肿瘤相关基因[5]。当用编码PEDF的腺病毒转染肿瘤细胞时，在血管内皮生长因子(VEGF)的存在下，PEDF明显地阻止了血管内皮细胞的形成和迁移。对CNV/AMD患者的体外实验也发现，当PEDF大大降低时，内皮细胞明显迁移。然而，对照组含有正常水平的PEDF抑制了内皮细胞的迁移[6]。Crawford等人发现PEDF是神经母细胞瘤中主要的抗血管生成抑制剂[7]。PEDF作为血管内皮生长因子的拮抗剂，在肝癌患者的血管增殖和肿瘤发展中起抑制作用。裸鼠和小鼠肺癌模型的体内实验也证明了PEDF对肿瘤的抑制作用。其机制是PEDF可以降低肿瘤微血管的密度，因此可以用于抑制肿瘤新生血管的形成，从而抑制肿瘤的生长，在肿瘤的治疗前景上非常乐观[8]。

我们近期对PEDF在膀胱癌中表达的初步研究发现，PEDF在膀胱癌组织中的表达明显低于正常膀胱组织，PEDF的表达与膀胱癌的恶性程度和癌组织中的微血管密度呈负相关，提示PEDF在膀胱癌的发生发展中起一定作用。PEDF的正常表达可能抑制膀胱癌细胞的生长和增殖，PEDF可能成为膀胱癌生物治疗的有效新方法。目前，国内外还没有关于这方面研究的报道。因此，我们设想扩大样本量，利用分子生物学技术检测PEDF在膀胱癌组织和非癌膀胱组织中的表达水平，进一步研究PEDF在膀胱癌中的表达，结合临床资料分析PEDF表达与膀胱癌分期、分级、转移和预后的关系；通过研究PEDF和血管内皮生长因子的表达与PEDF和血小板反应蛋白-1在膀胱癌中表达的相关性，探讨PEDF表达与肿瘤血管生成的相关性及其可能的机制。通过研究PEDF表达与金属蛋白酶-9(MMP-9)的相关性，探讨PEDF表达与膀胱癌浸润的相关性。通过研究PEDF的表达与肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1α(IL-1α)、血栓调节蛋白和白细胞介素8(IL-8)等已知对肿瘤生长有明确调节作用的细胞因子表达的相关性，探讨PEDF在膀胱癌细胞上表达的可能机制，从而探讨PEDF在膀胱癌中的作用。在此基础上，用连接有PEDF编码基因的腺病毒载体转染膀胱癌细胞系，用PEDF蛋白治疗裸鼠膀胱癌模型，进一步探索PEDF表达对膀胱癌细胞生长的抑制作用和对膀胱癌的治疗作用，为膀胱癌的生物治疗探索有效的新方法。